Лекарства, уже известные на рынке, предотвратили светоиндуцированную дегенерацию сетчатки у мышей

Комбинация одобренных FDA препаратов защищает от потери клеток, необходимых для зрения, в мышиной модели заболеваний сетчатки, ведущих к слепоте. Исследование опубликовано в Science Signaling.

Лекарственные средства, которые в настоящее время используются для лечения широкого диапазона заболеваний, от снижения кровяного давления до болезней простаты, со временем могут быть использованы в качестве средства предотвращения потери зрения, связанного с дегенерацией клеток в сетчатке. Потеря функции сетчатки вызывает слепоту при таких заболеваниях, как возрастная макулярная дегенерация и болезнь Штаргардта (наиболее распространенная форма наследственной ювенильной макулярной дегенерации). Если успех терапии повторится в организме человека, она будет представлять собой совершенно новый подход к предотвращению нарушений зрения, сказал главный исследователь Кшиштоф Пальчевски, заведующий кафедрой фармакологии в Case Western Reserve University.

Исследователи отобрали эти лекарства, потому что они действуют на сопряженные с G-белком рецепторы (GPCRs), семейство сигнальных белков в различных типах клеток по всему организму. При работе должным образом такая связь сохраняет клетку в гомеостазе, состоянии равновесия с многочисленными скоординированными биологическими процессами.

Исследователи изучили типы диких и трансгенных мышей, которые были выведены с сетчаткой, особенно восприимчивой к светоиндуцированной дегенерации их фоторецепторов, ключевых клеток в сетчатке, которые обнаруживают свет и преобразуют его в сигнал для видения. Оба типа мышей подвергали воздействию яркого света достаточно долго, чтобы привести к значительным потерям фоторецепторов, а также других типов клеток в сетчатке, и истончению слоя сетчатки глаза.

В предыдущих исследованиях Пальчевски и его команда обнаружили, что когда у мышей развивается светоиндуцированная ретинопатия, она может препятствовать активности GPCRs. Они задались вопросом: «Что если мы подвергнем мышей действию соединений, которые активируют GPCRs?» Они выявили более десятка препаратов с определенным сродством к GPCRs в сетчатке, которые также, как оказалось, в значительной мере защищают фоторецепторы от индуцированной светом дегенерации.

В текущем исследовании исследователи начали с двух комбинаций тех препаратов, которые каждый по отдельности используют различные пути к одной цели: оптимизации деятельности GPCRs. Мыши дикого типа и трансгенные, которым вводили комбинации препаратов до воздействия света, имели больше вероятности сохранить слой сетчатки и клетки фоторецепторов по сравнению с теми, которые не получили профилактическую терапию до воздействия света.

Исследователи затем пытались изучить воздействие лекарственных схем на молекулярном уровне путем проведения транскриптомного анализа. То есть, они следили за закономерностью экспрессии генов в сетчатке мышей, подвергавшихся и не подвергавшихся воздействию света, и обнаружили некоторые ключевые различия. «Светоиндуцированное повреждение клеток сетчатки могут вызвать повышение или понижение регуляции более чем 100 генов, так как клетки пытаются реагировать на повреждения. Изучение этих моделей экспрессии генов является намного более чувствительным маркером дегенерации сетчатки, чем вид структурных изменений в клетках под микроскопом», - говорит соавтор исследования Ананд Сваруп, доктор фармацевтики, руководитель лаборатории нейробиологии, нейродегенерации и восстановления Национального института глаза (США).

Комбинации лекарственных средств, использовавшихся в исследовании, работают синергетически для достижения того, что называют системной фармакологией - это относительно новое понятие, объяснил Пальчевски. Традиционно пациенты часто лечатся с помощью полифармакологии, несколькими лекарствами, которые выполняют различные задачи, а это значит, что каждый препарат должен иметь достаточно высокий уровень дозировки, чтобы добиться ответа на соответствующие ему задачи. Хотя и эффективные, такие дозы нескольких препаратов с течением времени могут привести к побочным эффектам.

Напротив, системная фармакология направлена на одну цель - в данном случае, функцию GPCR. Множественные препараты, действующие с помощью нескольких биологических путей, все влияют на одну цель. Работая синергетически на ту же цель, требуются гораздо более низкие дозы каждого лекарственного средства для достижения результата, что позволяет избежать риска индуцирования связанных с лекарствами побочных эффектов. «Интересно отметить, что объединенные более низкие дозы двух препаратов смогли аннулировать изменения экспрессии генов, вызванные светоиндуцированной травмой, и одна из комбинаций, похоже, не индуцирует экспрессию нежелательных генов», - сказал Сваруп.

«Обнадеживает, что препараты, используемые в исследовании, уже используются в клинической практике, поэтому мы знаем их профиль безопасности», - сказал Пальчевски. Должны быть проведены новые исследования, чтобы гарантировать, что не существует дополнительного риска токсичности, когда низкие доз веществ используются вместе. По мнению доктора Агарвала, руководителя трансляционной исследовательской программы Национального института глаза, это выдающиеся исследования, поскольку они предлагают системный фармакологический подход к лечению ретинопатии.